Da barreira de filtração à biópsia. Distinguir síndrome nefrótica de síndrome nefrítica é o primeiro passo — e cada causa exige raciocínio fisiopatológico próprio. Pensar antes de tratar.
O glomérulo é um tufo de capilares fenestrados envolvido pela cápsula de Bowman. Compreender a barreira de filtração glomerular é compreender por que perdemos proteínas (nefrótica) ou hemácias (nefrítica). A lesão da membrana de filtração é a marca de toda glomerulopatia, e seu registro é a proteinúria e/ou a hematúria glomerular.
Poros (fenestrações) ~70–100 nm. Primeiro filtro — barra elementos celulares e a maioria das proteínas plasmáticas. Coberto por glicocálice rico em cargas negativas.
Trilaminar (lâmina rara interna + densa + rara externa). Rica em colágeno IV (cadeias α3α4α5 — alvo no Goodpasture), laminina e heparan-sulfato. Atua como filtro seletivo por tamanho e por carga (cargas negativas repelem albumina).
Células epiteliais viscerais da cápsula de Bowman, com prolongamentos primários e secundários (pedicelos) que se interdigitam. As fendas de filtração entre pedicelos vizinhos têm o diafragma de fenda (slit-diaphragm) — proteínas como nefrina e podocina são essenciais. Filtro final por tamanho.
No interstício entre alças capilares. Função estrutural, contrátil e fagocítica. Alterações mesangiais explicam quadros como nefropatia por IgA e nefropatia diabética.
| Característica | Glomerular | Não-glomerular |
|---|---|---|
| Cor | "Coca-cola", chá escuro | Vermelha, com coágulos |
| Hemácias | Dismórficas (acantócitos) | Eumórficas (isomórficas) |
| Cilindros hemáticos | Presentes (patognomônico) | Ausentes |
| Proteinúria associada | Frequente, significativa | Mínima |
| Origem | Glomérulo (nefrítica, AUA, IgA) | Trato urinário (cálculo, tumor, ITU) |
Diante de qualquer paciente com alteração urinária, a primeira pergunta é: qual síndrome? Nefrótica e nefrítica são síndromes clínicas — não doenças. Refletem o tipo de lesão glomerular e direcionam toda a investigação subsequente.
Dano podocitário · perda de proteína.
Inflamação glomerular · queda da TFG.
Dois mecanismos coexistem:
Por isso o paciente nefrótico pode estar euvolêmico ou até hipervolêmico apesar da hipoalbuminemia.
Hematúria glomerular e/ou proteinúria sem sintomas clínicos. Apenas alterações laboratoriais. Achado comum, p. ex., em jovens com IgA inicial, doença de membrana basal fina, GESF leve. Requer seguimento e avaliação progressiva.
| Aspecto | Nefrótica | Nefrítica |
|---|---|---|
| Proteinúria | > 3,5 g/24h | 1–3 g/24h (sub-nefrótica) |
| Hematúria | Ausente/discreta | Dismórfica + cilindros hemáticos |
| Albumina | < 3 g/dL | Pouco alterada |
| HAS | Variável | Marcante |
| TFG | Geralmente preservada | Queda aguda/subaguda |
| Edema | Importante (periorbitário, anasarca) | Discreto a moderado |
| Dislipidemia | Sim | Não |
| Lesão histológica | Podocitopatia / espessamento MBG | Proliferação · crescentes · ruptura MBG |
| Sedimento | Inativo (cilindros graxos) | Ativo (hemáticos, leucocitários) |
Diante de síndrome nefrótica, pergunte sempre: primária ou secundária? A causa mais comum em adultos no mundo real é a nefropatia diabética — não esqueça do óbvio antes de pensar em zebras.
Síndrome nefrítica é o equivalente clínico do glomérulo inflamado. A apresentação varia da hematúria silenciosa à GNRP fulminante. Use complemento, sorologias e — quando indicado — biópsia para diferenciar.
Criança, latência semanas, ASLO ↑, C3 volta em 8 sem.
FAN, anti-DNAds, HCV, crioglobulinas.
Avaliar IgA (Berger), ANCA, anti-MBG.
| Idade | Nefrótica | Nefrítica |
|---|---|---|
| Criança | DLM (corticoide-responsiva) | Pós-estreptocócica; IgA |
| Adolescente / adulto jovem | DLM, GESF | IgA (Berger); LES; ANCA |
| Adulto (40–60) | GNM (anti-PLA2R); diabetes | LES; IgA tardia; ANCA |
| Idoso | Diabetes; amiloidose; GNM secundária a neoplasia | ANCA; anti-MBG |
| Negro adulto | GESF (APOL1); HIVAN | Lúpus; ANCA |
A investigação parte da síndrome (nefrótica? nefrítica?) e busca causa secundária antes de presumir primária. A biópsia é frequentemente necessária — mas tem indicação e contraindicação.
Como interpreta a biópsia? O patologista descreve por microscopia óptica (proliferação, esclerose, crescentes, espessamento), imunofluorescência (IgG, IgA, IgM, C3, C4, C1q, kappa/lambda) e microscopia eletrônica (localização de depósitos: subendoteliais, subepiteliais, mesangiais; fusão de pedicelos). Cada combinação aponta para um diagnóstico.
| Achado | Diagnóstico clássico |
|---|---|
| Microscopia óptica normal + fusão de pedicelos à ME | Doença por lesão mínima |
| Esclerose focal e segmentar | GESF |
| "Spikes" (prata) + depósitos subepiteliais | GNM |
| Duplo contorno / tram-track | GNMP |
| "Humps" subepiteliais | GN pós-estreptocócica |
| IgA mesangial (IF) | Nefropatia por IgA |
| IF linear ao longo da MBG | Anti-MBG (Goodpasture) |
| IF granular "full house" (IgA, IgG, IgM, C3, C1q) | Nefrite lúpica |
| Crescentes > 50% dos glomérulos | GNRP |
| Nódulos de Kimmelstiel-Wilson | Nefropatia diabética |
| Vermelho-Congo (+) com birrefringência | Amiloidose |
Glomerulopatias são terreno fértil para erros clássicos. Conheça as armadilhas antes de cair nelas.
A GN pós-estreptocócica cursa com C3 baixo em ~90% dos casos nas primeiras semanas. Se o complemento vier normal, questione o diagnóstico — pode ser nefropatia por IgA (que também segue faringite), nefrite lúpica, ou vasculite ANCA (complemento normal em todas elas). O C3 deve normalizar em 6–8 semanas: se não normalizar, reveja o diagnóstico e considere GNMP ou C3 glomerulopatia.
IgA é a nefropatia glomerular mais frequente no mundo, geralmente de evolução benigna. Mas em até 20–30% dos casos evolui para DRC. O pior cenário: IgA com HAS de difícil controle e proteinúria crescente — pode se apresentar com hipertensão maligna (papiledema, encefalopatia), mimetizando crise hipertensiva sem causa aparente. Não assuma benignidade apenas por ser IgA. Proteinúria > 1 g/dia + HAS = fator de risco independente de progressão → tratar agressivamente (IECA/BRA, corticoide em selecionados).
Em crianças, a síndrome nefrótica corticossensível é quase sinônimo de DLM — boa notícia. Em adultos, DLM é rara (~10–15% das síndromes nefróticas primárias). O adulto com DLM responde ao corticoide, mas recidiva mais. Além disso, em adultos, DLM pode ser secundária (AINE, AINEs, linfoma de Hodgkin — descartar sempre). Biopsie o adulto nefrótico: não assuma DLM sem histologia.
Glomerulonefrite membranosa (GNM) é a causa mais comum de nefrótica em adultos brancos acima de 50 anos. O anti-PLA2R positivo aponta para forma primária — mas 30% das GNM são secundárias: neoplasia (pulmão, cólon, mama — especialmente em homens >60 anos), HBV, LES, AINE. Anti-PLA2R negativo não exclui GNM primária, mas amplia a obrigação de buscar secundária. Nunca inicie imunossupressão sem screening oncológico e sorologias nesta faixa etária.
Dor lombar aguda unilateral + piora da proteinúria + hematúria franca + queda da TFG em paciente nefrótico (especialmente GNM) é trombose de veia renal até prova em contrário. Diagnóstico: angioTC ou angioRNM. Tratamento: anticoagulação plena (heparina → varfarina). Não espere para investigar.
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Toda glomerulopatia tem dois eixos terapêuticos: específico (tratar a causa) e geral (mitigar complicações da síndrome).
| Doença | 1ª linha | Notas |
|---|---|---|
| DLM (criança) | Prednisona 60 mg/m²/dia 4–6 sem | Resposta > 90%. Recidivas comuns. |
| DLM (adulto) | Prednisona 1 mg/kg/dia | Resposta mais lenta, considerar imunossupressor poupador. |
| GESF primária | IECA/BRA + corticoide alto-dose | Ciclosporina/rituximabe se resistente. |
| GNM primária | Antiproteinúrico universal · Ponticelli ou rituximabe se persistente | Esperar 6 meses (1/3 remite espontaneamente). |
| GN pós-estrepto | Suporte (diurético, anti-HAS) | Autolimitada. ATB só se infecção ativa. |
| IgA | IECA/BRA · corticoide se progressão | Budesonida de liberação ileal em casos selecionados. |
| Goodpasture | Plasmaférese + corticoide + ciclofosfamida | Emergência. Iniciar antes da Cr atingir >5,7 (se possível). |
| ANCA (Wegener, MPA) | Indução: corticoide + ciclofosfamida OU rituximabe | Manutenção: rituximabe ou azatioprina. |
| Nefrite lúpica III/IV | Pulso corticoide + MMF ou ciclofosfamida | Manutenção com MMF/azatioprina. Hidroxicloroquina sempre. |
| Nefropatia diabética | IECA/BRA + iSGLT2 + controle glicêmico | Finerenona reduz desfechos renais. Sem imunossupressão. |
| Amiloidose AL | Bortezomibe + dexametasona ± autotransplante | Tratar a discrasia. |
| HIVAN | TARV + IECA/BRA | Cessou a era do diálise universal. |
| GNMP por HCV | Antivirais diretos (DAA) | Cura virológica trata a doença renal. |
Cinco perguntas que separam quem decorou de quem entendeu. Tente responder antes de abrir.
Onde está o "dano dominante" na barreira de filtração — e qual é a resposta celular? Proteinúria ou hematúria são apenas marcadores; o que define a síndrome é o tipo de lesão.
Nefrótica = dano à barreira de seletividade (sobretudo podócitos + MBG) sem inflamação ativa significativa. Os pedicelos se fundem (DLM), a MBG espessa (GNM) ou se esclerosa (GESF). Resultado: perda maciça de proteína, sedimento "inativo".
Nefrítica = inflamação glomerular com proliferação celular (mesangial, endotelial, parietal) e ruptura da MBG. Mesmo o capilar deixa passar hemácias e leucócitos. A inflamação reduz a superfície de filtração → queda da TFG, oligúria, HAS. Resultado: hematúria dismórfica, cilindros hemáticos, sedimento "ativo".
Essa diferença explica também o complemento: a maioria das nefríticas é por imunocomplexos, consumindo C3 — daí pedirmos complemento de início.
Se o paciente "perde proteína" pela urina, ele perde só albumina? Pense em fatores de coagulação e em sua hidrofilia.
O paciente nefrótico tem desequilíbrio do sistema de coagulação:
O risco é particularmente alto na GNM (1ª em incidência) e quando albumina < 2,5 g/dL. Os locais clássicos: trombose de veia renal (dor lombar, piora súbita da função, hematúria) e TEP. Justifica anticoagulação profilática em casos selecionados.
Que diagnósticos posso tratar sem biópsia? Em que cenários a biópsia muda a conduta?
Indicações que mudam conduta:
Quando posso tratar sem biópsia?
Contraindique se: coagulopatia, HAS não controlada, rim único, atrofia bilateral, infecção ativa.
Quais doenças consomem complemento pela via clássica? Quais pela alternativa? E quais não consomem?
C3 ↓ isolado (via alternativa):
C3 + C4 ↓ (via clássica — imunocomplexos):
Complemento NORMAL:
Atalho de prova: nefrítica + complemento baixo → pense pós-estrepto, LES, GNMP. Complemento normal → IgA, ANCA, anti-MBG.
Se o glomérulo doente foi substituído por um novo, o que sobra do hospedeiro que poderia agredir o enxerto?
Na GESF primária há evidência de fator circulante de permeabilidade glomerular (provavelmente suPAR e/ou outros mediadores, com algum papel emergente de anticorpos contra nefrina) que permanece no plasma do receptor após o transplante. Esse fator agride os podócitos do rim novo.
Esse fenômeno é prova viva de que a "GESF primária" é uma doença sistêmica de filtro, não apenas histológica.
O que aciona cada uma dessas respostas imunes? O antígeno é o mesmo? O que acontece com o estímulo ao longo do tempo em cada caso?
Na GNPE, os imunocomplexos são formados por antígenos estreptocócicos circulantes (ex.: SPEB — cisteína-protease, nephritis-associated plasmin receptor) que se depositam nos glomérulos ativando complemento via via alternativa. O antígeno é externo e temporário: uma vez que a infecção é controlada (espontaneamente ou com antibiótico), o estímulo cessa, os imunocomplexos são gradualmente eliminados, e o complemento normaliza em ~6–8 semanas. A doença se autolimita porque o alvo desaparece.
Na doença anti-MBG (Goodpasture), o alvo é o domínio NC1 da cadeia α3 do colágeno IV — uma estrutura própria do organismo, presente permanentemente na MBG e na membrana basal alveolar. Os autoanticorpos são produzidos pelos linfócitos B do próprio paciente. O estímulo não cessa: a proteína está sempre ali, e enquanto houver linfócitos autorreativos, haverá produção de anticorpos. Resultado: lesão progressiva e frequentemente irreversível.
Síntese clínica: GNPE → "agressão passageira por hóspede indesejado". Anti-MBG → "guerra interna contra estrutura própria". Daí a GNRP de anti-MBG precisar de plasmaférese urgente + imunossupressão intensa enquanto função renal ainda existe.
A barreira glomerular filtra proteínas por dois critérios simultâneos. Quando apenas um está comprometido, o padrão de proteínas perdidas é diferente do que quando ambos estão. Quais são esses dois critérios?
A barreira glomerular filtra por tamanho (fenestras, MBG, slit-diaphragm) e por carga elétrica (o heparan-sulfato da MBG e o glicocálice endotelial têm carga negativa e repelem a albumina, também negativa).
Valor clínico atual: Na era pré-biópsia pediátrica, o índice de seletividade era muito usado para predizer DLM (alta seletividade → resposta ao corticoide). Hoje a biopsia é o padrão-ouro em adultos. Mas o conceito continua importante para entender por que DLM perde albumina sem macroglobulinas — e por que responde ao corticoide tão bem (lesão apenas funcional/estrutural inicial, reversível).
Pense nas alças de Henle e no papel do sódio: o que acontece com a reabsorção de glicose e sódio no TCP em hiperglicemia? Como isso se traduz na regulação da TFG?
Em condições normais, a mácula densa do JGA monitora a concentração de NaCl no túbulo distal (retroalimentação túbulo-glomerular — TGF). Se NaCl cai no túbulo distal, a mácula densa sinaliza para dilatar a arteríola aferente → aumentar TFG (feedback negativo para manter homeostase).
No DM, o excesso de glicose no TCP ativa os co-transportadores SGLT2, que reabsorvem glicose + sódio em excesso. Isso significa que menos sódio chega à mácula densa. A mácula densa "lê" isso como hipovolemia tubular → dilata a aferente e contrai a eferente → ↑ pressão de filtração → hiperfiltração (TFG > 120–130 mL/min).
Nesta fase, a barreira de filtração ainda está morfologicamente intacta — só há hiperpressão. Por isso a TFG está alta, mas ainda sem proteinúria significativa. Com tempo, a hiperpressão glomerular crônica danifica o podócito, espessa a MBG, expande o mesângio → aparecem os nódulos de Kimmelstiel-Wilson e a microalbuminúria (primeira marca de lesão estrutural).
Aplicação clínica direta: os inibidores de SGLT2 (gliflozinas) revertem exatamente esse mecanismo — aumentam a entrega de sódio à mácula densa → vasoconstrição aferente → reduz hiperfiltração → nefroproteção comprovada. Isso explica seu efeito independente do controle glicêmico.
O que torna uma doença "boa para provar"? Diagnóstico clínico vs histológico. Tratamento específico vs suporte. E o espectro Berger-IgA-Henoch: são a mesma doença?
A nefropatia por IgA (doença de Berger) é, de fato, a glomerulopatia primária mais comum no mundo (20–25% de todas as biopsias renais globalmente). Mas provas clínicas preferem diagnósticos que:
O espectro IgA merece atenção:
Mecanismo comum: produção de IgA1 anormalmente glicosilada (galactose-deficiente) → anticorpos anti-IgA1 → imunocomplexos IgA1/IgG → depósito mesangial → ativação do complemento (via alternativa e lectinas) → inflamação glomerular.
Portanto: prova clínica pede pós-estrepto (C3 baixo + latência), DLM (criança + nefrótica + resposta a corticoide), GNRP (crescentes + queda rápida), Goodpasture (hemoptise + nefrítica). IgA é mais cobrada em questões de histologia ou como diagnóstico diferencial de hematúria glomerular.
O lúpus atinge o rim por depósito de imunocomplexos. Mas esses depósitos podem se localizar em lugares diferentes do glomérulo — mesângio, subendotelial, subepitelial. Cada localização produz um padrão histológico e uma síndrome clínica diferente. Por isso a biópsia é mandatória.
A classificação ISN/RPS 2003 (revisada 2018) categoriza a nefrite lúpica em seis classes com base na localização e extensão dos depósitos imunes:
Microscopia óptica normal, IF positivo em mesângio. Sem tratamento específico. Raro ver na biópsia.
Proliferação mesangial leve. Sedimento ativo discreto, proteinúria sub-nefrótica. Tratamento: controle do LES sistêmico. Prognóstico renal bom.
Proliferação endocapilar/extracapilar focal. Sedimento ativo, HAS, queda moderada da TFG. Tratamento de indução: corticoide + micofenolato (ou ciclofosfamida). Subclasses A (ativa), C (crônica), A/C.
Proliferação difusa, "wire loop" (depósitos subendoteliais maciços). GNRP possível. Tratamento agressivo: indução com pulso de metilprednisolona + micofenolato ou ciclofosfamida; manutenção com micofenolato + HCQ. Maior risco de DRC terminal.
Depósitos subepiteliais + espessamento da MBG. Síndrome nefrótica. Pode coexistir com III ou IV (V+III, V+IV — mais grave). Tratamento: IECA/BRA + HCQ; imunossupressão se nefrótica ou coexistência com proliferativa.
Fibrose irreversível. Imunossupressão não tem benefício — pode prejudicar. Avaliar transplante. Tratamento de suporte para DRC.
Por que isso importa? Classes III e IV requerem indução imunossupressora intensa; classe V pura é mais conservadora; classe VI é poupada de imunossupressão. Sem biópsia, errar o tratamento é tornar o lúpus mais letal.
Sete questões. Pense antes de clicar — cada alternativa errada é uma armadilha didática.
Criança + nefrótica pura (proteinúria importante, sem hematúria, sem HAS) = DLM até prova em contrário. Trata-se empiricamente com prednisona; só se biopsia se cortico-resistente ou atípico. A: pós-estrepto é nefrítica, não nefrótica. B: GNM é doença de adulto. D: GESF possível mas menos comum em criança; biopsia não é primeiro passo. E: sem outros achados sistêmicos é diagnóstico improvável.
Anti-PLA2R positivo + clínica de nefrótica = forte indício de GNM primária; ~1/3 dos pacientes remite espontaneamente. Estratégia: antiproteinúrico universal (IECA/BRA), tratamento sintomático, rastreio de causas secundárias (neoplasia, HBV) e observação por 6 meses. Imunossupressão (Ponticelli ou rituximabe) só se persistência ou função em deterioração.
Síndrome pulmão-rim (hemoptise + GNRP) = pensar doença de Goodpasture (anti-MBG) e ANCA-associadas. A IF linear ao longo da MBG é patognomônica de anti-MBG. Tratamento urgente: plasmaférese + corticoide + ciclofosfamida — quanto antes melhor (antes da Cr atingir 5,7).
Hematúria SINCRÔNICA à IVAS (mesmo dia ou 24–48h) com complemento normal = nefropatia por IgA. A pós-estreptocócica tem latência de 1–3 semanas e cursa com C3 ↓. Berger é a glomerulopatia mais comum do mundo.
Nefrite lúpica é uma indicação absoluta de biópsia renal — a classe define o tratamento. Classe I/II = vigilância; III/IV = imunossupressão agressiva (pulso corticoide + ciclofosfamida ou MMF); V (membranosa) = manejo diferente. Hidroxicloroquina é base para todo LES, mas a conduta renal exige biópsia.
Quadro clássico de nefropatia diabética: DM longo, retinopatia, proteinúria progressiva, sem hematúria. Biópsia é dispensável quando o curso é típico. Tratamento: IECA/BRA + iSGLT2 (mudou o paradigma — reduz progressão), controle glicêmico (HbA1c < 7%) e pressórico (< 130/80). Finerenona pode ser acrescentada. Biopsiar se: hematúria, ausência de retinopatia, evolução atípica.
Clínica clássica de GN pós-estreptocócica: criança, latência de ~2 sem após faringite, urina "coca-cola", HAS, edema, oligúria, C3 ↓ com C4 normal. Doença é autolimitada em crianças (95% remitem). Conduta = suporte. Imunossupressão NÃO é indicada na forma típica. Antibiótico só se infecção ativa (não muda o glomérulo, mas evita transmissão).
Vasculite ANCA-associada com envolvimento pulmão-rim é emergência. Indução com corticoide pulso + ciclofosfamida OU rituximabe. Plasmaférese indicada se hemorragia alveolar grave ou Cr > 5,7. Manutenção com rituximabe ou azatioprina por 18–24 meses.
Pergunte sempre: nefrótica, nefrítica ou mista? Toda a investigação subsequente decorre dessa primeira pergunta.
Endotélio fenestrado · MBG · podócitos com fendas. Dano podocitário = proteinúria; ruptura da MBG = hematúria.
Antes de pensar em zebras, lembre: nefropatia diabética é a etiologia mais comum de nefrótica no adulto real.
Criança com nefrótica = DLM até prova em contrário. Trate empiricamente com corticoide; biopsie só se atípica ou resistente.
Adulto com nefrótica primária? Pense GNM. Pesquise PLA2R, rastreie neoplasia e hepatite B antes de imunossuprimir.
Hematúria + IVAS no MESMO DIA com complemento normal = IgA. Pós-estrepto tem latência de semanas e C3 baixo.
C3 ↓ isolado: pós-estrepto, GNMP. C3+C4 ↓: LES, crioglobulinemia. Normal: IgA, ANCA, anti-MBG.
Perda de função em semanas + sedimento ativo = biopsie URGENTE. Anti-MBG, ANCA ou imunocomplexos — cada um seu protocolo.
Perde antitrombina III; fígado sintetiza mais fibrinogênio. TVR e TEP são frequentes — anticoagule se albumina muito baixa, sobretudo em GNM.
Pilares universais. Reduzem proteinúria e progressão. iSGLT2 mudou o jogo mesmo em paciente sem DM.
Indicada em nefrótica em adulto, GNRP, LES, hematúria + proteinúria. Não biopsiar tudo — DLM da criança e DN típica tratam-se sem biópsia.
Pneumococo, influenza, HBV. Profilaxia para PCP em corticoide alto-dose. Tratar HCV/HIV pode tratar a glomerulopatia.
Um roteiro fisiopatológico, do sedimento à biópsia, diante de qualquer paciente com proteinúria/hematúria. Use sempre — não pule etapas.
Cinco passos, da síndrome ao tratamento. Se você passa por todos eles, dificilmente erra o diagnóstico — e jamais esquece de tratar o paciente como um todo, não só o néfron.